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文章來源:SEO    發布時間:2020-06-01 13:13:16  【字號:      】

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日期:來源:化學加網作者:化學加網核心提示:我是未來科學大獎生命科學委員會委員劉勇軍,我今天非常榮幸來組織年未來科學大獎生命科學獎獲獎者邵峰教授的獲獎報告,今天還有機會來組織邵峰教授和我們青少年的一個對話,這個對話是我們未來科學大獎論壇非常重要…月日,未來科學大獎獲獎者邵峰報告會成功舉辦。未來科學大獎科學委員會委員、賽諾菲集團全球研究部總裁劉勇軍擔任本場報告會的主持,F場邵峰教授更與青少年們面對面對話,用專業的科學知識和專注的科學精神為他們照亮未來的科學前進之路。演講場次:..獲獎者報告+青少年對話演講嘉賓:邵峰,北京生命科學研究所學術副所長、資深研究員,中國科學院院士,未來科學大獎生命科學獎獲得者演講主題:細胞焦亡、膿毒癥和癌癥治療點擊觀看未來科學大獎獲獎者邵峰報告+青少年對話視頻劉勇軍:大家好!我是未來科學大獎生命科學委員會委員劉勇軍,我今天非常榮幸來組織年未來科學大獎生命科學獎獲獎者邵峰教授的獲獎報告,今天還有機會來組織邵峰教授和我們青少年的一個對話,這個對話是我們未來科學大獎論壇非常重要的一個節目。未來科學大獎科學委員會委員、賽諾菲集團全球研究部總裁劉勇軍擔任主持人生命和死亡是兩個非常非常相關的現象,沒有生命就沒有死亡,死亡對于生命也非常重要,有一種死亡是細胞凋亡,沒有細胞凋亡,一個受精卵不可能變成一個人體,邵峰教授要跟您講的是另外一種細胞死亡細胞焦亡。它是人體天然免疫系統對于細菌感染的一個防御,是一個非常重要的防御系統。細菌在感染我們人體的時候進入了細胞內,細菌釋放了一種因子叫“”,邵峰教授第一次揭示了在細胞質中游離的受體是炎性,這些被激活以后,切割我們人體內M蛋白,M蛋白被切割以后會在細胞膜上打孔,這樣的話細胞就死亡了。沒有這個我們的免疫系統就不會發出細菌來了的警告。這個發現對于我們醫學上發明疫苗,發明抗細菌的藥物,同時對于今后腫瘤治療的發明創作,都提供了非常非常重要的想法和途徑。下面,我們大家以熱烈的掌聲來歡迎邵峰教授給我們作講演。邵峰:大家上午好,下面我來分享一下我自己這方面的研究工作,我的報告題目叫細胞焦亡,膿毒癥和癌癥治療之間潛在的關系。我的演講分為四個部分。首先介紹關于免疫反應的背景,我們做生命科學的人每天都在看著細胞,細胞是人體生命活動的最小單元,不同的細胞可以完成不同的工作,比如我們的肺里有上皮細胞,可以交換氣體;我們有免疫細胞,可以監控外來病原的入侵。一個細胞簡單來說分為細胞膜、細胞質,還有遺傳物質,就是俗稱說的。上的一段基因可以編碼一個蛋白質。我要介紹一個特別的概念,依據信息產生蛋白質的過程,就叫蛋白質的表達,這些蛋白質最后具有了各種各樣的結構和功能,這個過程就叫蛋白質的表達,必須要記住這個概念。蛋白質是生命活動的執行者,我們生命活動都由蛋白質完成,基因組約含有個基因片段,編碼了不同的蛋白質。由于這些蛋白質發揮著不同的功能,才能有我們現在這樣美好的生活。對于一個細胞來說,表達蛋白質的數量和種類決定了這個細胞的功能。對每個細胞來說不是個基因都會變成對應的蛋白質,其中只有一部分會被表達變成蛋白質。在天然免疫細胞里面,最核心的就是受體分子,這類蛋白質像天安門廣場上的哨兵,不停地看是否有外來物來了。所以找到這些受體分子是天然免疫研究的關鍵問題。年的時候有三位科學家因天然免疫系統的研究得到了諾貝爾獎,其中法國的和美國的科學家和發現了第一個天然免疫系統的受體,叫樣受體,下面我還會講。第三位科學家是洛克菲勒大學的教授,他發現了一類天然免疫的細胞,樹突狀細胞,跟巨噬細胞有點像。他是諾貝爾獎史上唯一一個去世了還得獎的科學家,因為發獎的前兩天他突然病故了。樣受體最重要的一個特征是什么?就是它們都定位在細胞膜上面來監測病原的存在,這個很重要,它們被活化之后,下游的結果都是一樣的—炎癥基因、細胞因子的表達。這個事情以前是有線索的,下面我要給大家展示的一個非常簡單的實驗過程,用一些細菌去感染我們的巨噬細胞,比如像痢疾桿菌,傷寒沙門氏菌,還有在北京最近出現的鼠疫菌等等,這些細菌可以進入到細胞質里面去。我們在感染的時候加上一些的染料,這個染料本身不能進入活細胞,因為有細胞膜來維持細胞的致密性。但如果細胞膜發生損傷,這個染料就可以進去了,細胞就會變紅。我們可以看到在細菌感染之后會發生這樣的現象,細胞都變紅了,而且細胞核里面甚至已經紅得發亮了。這說明被這些胞內細菌感染了的巨噬細胞發生了一個裂解性死亡,而且是非?焖俚牧呀庑运劳,這就是我要跟大家分享的細胞焦亡。這個現象不僅在這幾種細菌里面會出現,而是在很多細菌感染時都可以觀察到。有意思的是,在科學史上我們曾經對這個事情有兩個誤解,這個現象早在年左右就被發現,因為這個細胞死亡的過程依賴于,所以我們就誤認為它是細胞凋亡。另外一個誤解就是,我們認為這是細菌毒力作用的體現,所以誤解為是細菌想殺死我們,是細菌進攻我們的方式。其實不是,它實際上是我們的一個免疫防御反應。為什么這個過程需要,大家就認為是細胞凋亡呢?是一類家族的蛋白,在人的細胞中有十好幾個,可以簡單理解為它就是一把剪刀,這把剪刀平時是閉合的,上游有信號來了之后,這把剪刀被活化,就可以剪別人。十幾個家族成員對剪切的對象具有相對的選擇性。最早發現的是麻省理工的教授.在年獲得諾貝爾獎的工作。他發現了第個家族成員,在發育當中起非常重要的作用。比如說在我們胚胎剛形成的時候,起初的手指是相連的,那中間的這些細胞就要被清除掉。再比如一個蝌蚪變成青蛙,蝌蚪的尾巴也要被清除掉,這一個個清除過程是通過細胞凋亡來實現的,所以凋亡介導了動物的正常發育。后來在科學界,大家想當然以為所有的都跟細胞凋亡相關,包括我剛才給大家展示的那個實驗。我們用這個視頻可以比較一下凋亡和焦亡的差別,左邊的細胞是發生凋亡,細胞皺縮、細胞膜維持致密性,這是非常重要的特征。凋亡的細胞雖然變成了小泡,但細胞膜是完整的,不會泄露東西出來,它會迅速的被巨噬細胞清除掉。所以凋亡是一種“干凈”的死亡,不會誘導炎癥免疫反應,更多的是發育過程的生理反應。右面是細胞發生焦亡,會看到這個細胞是在脹大、吹泡,就像小孩兒吹泡泡一樣,最后細胞膜破裂,細胞里面的東西釋放出來,形成強烈的“異我”的信號,產生了劇烈的炎癥反應。那么問題是這個過程是怎么樣發生的?我們實驗室在這個方面展開研究。對于革蘭氏陰性細菌來說最多的、最重要的一個分子就是。我的研究生石建金發現進入到細胞質里面之后,會跟(在小鼠里面是,在人里面是、)有一個直接的物理性的相互作用,它們結合之后這把剪刀就打開了,最終導致焦亡的發生。這個工作是我們在年發表的,也是得這個獎的一部分工作。前幾年的時候我們利用了最新的基因編輯技術,幫助我們回答這個問題。我們使用巨噬細胞,通過隨機的基因編輯,產生了一個一個單基因剔除的細胞,混在一起,然后誘導這些細胞發生焦亡,那么沒有死的細胞就會活下來,我們把活下來的細胞收集起來去測序,就會知道什么樣的基因被編輯之后,或者說被剔除之后焦亡就不會發生了。當時石建金同學做了通路的篩選,另外一位研究生趙越同學做了這個通路的篩選,兩個獨立的大規模的篩選,都找到了同一個基因,就是今天的明星分子——,很拗口的一個名字。他們兩位同學做了兩個獨立的篩選,但都篩選到了這個基因。后來因為這個工作,他們走到了一起,最后組成了一個家庭,現在已經有了兩個孩子。所以做科學也是很有價值的一件事情,還可以找到另外一半,形成一個完美的家庭,同時還可以在《自然》雜志上發表文章。M蛋白對于與誘導細胞焦亡是至關重要的,就像開關一樣,有它就可以發生焦亡,沒有它就不能發生焦亡。它的工作機制是什么呢?它會被這些剪刀從中間剪開,我們可以看到藍色的這部分就會發生一些變化,我們叫構象變化。當它接觸到細胞膜之后,會在膜上聚集打孔?椎谰褪怯伤鼈冞@樣聚集成的小洞形成的。這是哈佛大學吳皓教授解析的一個原子水平的的結構,每個由個單體分子手拉手一起插到細胞膜上面去?梢韵胂,當細胞膜上有很多洞之后,這個細胞膜變得千瘡百孔,細胞的滲透壓就會發生變化,細胞外的水就會進去,這就是為什么焦亡的細胞總會脹大的原因,最后細胞被脹破。我們在細胞里可以看到這樣的過程,給M蛋白加上一個綠色的熒光,就可以追蹤它到底在細胞里去哪兒了?梢钥吹剿鼜募毎|里逐漸轉位到細胞膜上,并且越來越亮,當細胞膜上積累足夠多的打孔的蛋白,這個細胞就吹泡,因為滲透壓發生了變化。那么這個孔道能干什么呢?在發生焦亡早期的時候可以讓炎癥因子釋放出去,因為孔道內徑很大,足夠讓這些炎癥因子釋放出去。而后期的時候由于孔道太多了,這個細胞就會裂掉,很容易理解,細胞裂掉之后會產生很強的炎癥反應,這個焦亡過程是我們天然免疫的第一道防御反應,是保護性的。當我們遇到感染時,適度地啟動焦亡,就可以控制病原的存在。但是炎癥永遠都是一把雙刃劍,就像發燒一樣,低程度的發燒是為了控制感染,但如果持續發燒度以上,對自己來說就是一個傷害。失去控制之后的焦亡就跟許多炎癥性疾病相關。我們先來看它在雙刃劍中好的一面,比如說我們在小鼠里面感染一個細菌,紫色桿菌,選擇這個細菌是因為它是紫色的(非常好看),感染也可以致病。當給小鼠感染個細菌的時候,正常的小鼠可以通過焦亡把細菌消除掉,控制這個感染的過程?墒窃谛∈笾邪训氖荏w或者下游的剔除后,會看到這個小鼠很快就會死掉,它的存活率大大下降。原因是因為失去了這樣一個免疫保護,這些細菌就在小鼠體內大量的增值,可以看到非剔除的小鼠的肝很正常,因為細菌被清除了。而剔除的小鼠里面,肝里面有大量的細菌,可以看到很多這樣的白斑點,這是因為細菌大量的復制導致了壞死。雙刃劍的另一面就是,當感染過度的時候,會導致膿毒癥,或者叫敗血癥。正常情況下,這些細菌是在腸道或肺里面,這是一個局部感染。但如果這些細菌進入循環系統、進入了血液,就會發生全身性的焦亡。比方說我們一個村子有戶,如果只有一戶人家有壞人來了,這戶人家決定把自己的房子點著了,告訴全村的人有問題,全村的人可以過來幫忙。對于全村來說這是一個好事,因為其他的人家都安全了。但是如果全村戶房子都點著了,這個村子就不存在了,所以膿毒癥、敗血癥就有這么一個意思。它是非常嚴重的疾病,每年有萬的發病者,每天有人的死亡,死亡人數超過很多癌癥的總和。特別是里面,很多病人都因為這個敗血癥死亡,死亡率是。目前沒有任何有效的藥物。我們在小鼠里面可以模擬這個事情,在小鼠內注射大量的內毒素,正常的小鼠一天就死了,它的體溫會下降,發生休克,存活率大大下降。但是如果把這兩個基因(的受體和)剔除掉,使小鼠沒有這個通路,不能發生焦亡,那么這個小鼠就可以活下來。所以,全身性的焦亡是導致膿毒癥、敗血癥的關鍵機制。巨噬細胞在這個過程中可以通過焦亡釋放凝血因子,凝血之后,很多器官就會發生功能的喪失,F在工業界就在開發以這個蛋白作為藥物的靶點來治療這個治病。剛才講的是M,它是一個家族中的一個分子,它還有兄弟姐妹,在我們的研究之前沒有人知道這個家族的分子是干什么的。有的成員與疾病有很大關聯。比如M與哮喘和腸炎有密切關系;而M突變可以導致小孩兒、歲的時候就漸漸聽不見了,失去了聽力,我們現在也大概知道為什么這個基因的突變會導致耳聾。這個家族蛋白的結構是相似的,功能也是相似的,它們之間的差別是什么?我們可以把這個家族蛋白理解成一個個小炸彈,平時這個炸彈是沒有被點燃的。不同的家族成員,不同的炸彈,會被不同的方式點燃,它們的激活方式是不一樣的。這個家族的蛋白其實在進化上也非常有意思,最遠可以追溯到的生物叫“絲盤蟲”,它屬于扁盤動物門,是最簡單的多細胞生物。包括珊瑚和水螅等等,它們都有這樣的分子。我們也在跟別人研究合作,想看看珊瑚的白化是不是跟焦亡有關系。所以我們認為焦亡是廣泛存在的,因為有很多這種小炸彈在各種細胞里面,而焦亡的核心就是這個家族的打孔活性。我們實驗室的王玉鵬同學有一個關于M的意外發現。我們知道傳統癌癥治療用化療藥物,以前的研究知道化療藥物會通過誘導細胞凋亡。在正常情況下,如果我們對癌癥細胞,比如宮頸癌細胞,用這些化療藥物處理,會看到這個細胞確實會發生所謂的凋亡,形成一串葡萄一樣,F在看到的這個現象是由幾萬篇文獻建立的知識。但如果把宮頸癌的細胞人為的表達M這個蛋白質,我們做同樣的化療藥物的處理,會看到這個細胞跟左邊圖中的細胞不一樣了,不再發生這種“干凈”的凋亡性的死亡,而會吹泡、脹破。如果我們強迫宮頸癌細胞表達M,那么化療藥物處理的細胞就會由過去的凋亡轉化為焦亡。這就像春節回家打麻將的時候,等著要胡,但是你的上家先胡了,你就被截胡了。因為焦亡的過程來得更快,一旦被活化了,這把剪刀就可以切割M,原本的凋亡過程就讓焦亡截糊了。我們發現絕大部分癌細胞不表達M,只有的癌細胞還表達這個基因。導致我們用化療藥物處理癌細胞的時候,大部分癌細胞會發生凋亡,一種不產生炎癥的“干凈”的死亡。但我們機體里還有很多正常細胞,它們中有一部分是有M的,M的存在會讓這些正常細胞在化療過程中發生焦亡,導致大量的炎性損傷。我們就猜想是不是因為這些化療藥物通過焦亡的方式殺死了很多正常死亡,才產生毒副作用。以前認為這些藥物的毒副作用是因為它們不能區分正常細胞和癌細胞,這個觀點是不完全對的。我們在小鼠里面驗證了這個假說,我們用一個化療藥物去處理小鼠。在野生型小鼠里面,小腸里面有大量的炎性損傷,小腸絨毛的正常結構被破壞了,有炎性細胞的浸潤。但是對于剔除M的小鼠,小腸就會有很明顯保護的作用;煹牟∪梭w重下降,我們在小鼠中也可以看到體重的下降,但M剔除小鼠的體重下降就有明顯的緩解。癌細胞為什么要把這個小炸彈扔掉呢?下面我用兩三分鐘的時間再回答這樣的一個問題,我們和北大的劉志博教授合作。他做了一個化學連接分子,同時又做了另外一個小分子,可以把化學連接分子打開。這個化學連接分子就像一把鎖,可以把我們的蛋白鎖在一個納米顆粒上面。同時有把鑰匙,這把鑰匙可以把鎖打開,打開之后這個蛋白就可以去打孔,細胞就會發生焦亡。在成像中,類似于成像,我們可以看到這兩個東西交叉存在于小鼠的腫瘤部位。我們在小鼠建立了一個乳腺癌的模型。在乳腺癌發生之后,給小鼠注射藥物(一把鑰匙和一把鎖),誘導焦亡。我們會看到如果這兩個東西都存在的時候,腫瘤細胞會發生焦亡,腫瘤就會消失了。如果不治療的話,腫瘤會長得很大。對照實驗是只有這把鎖,或者只有這把鑰匙也是不行的。我們這個實驗說明什么?如果人為的讓腫瘤發生焦亡,腫瘤就沒有了。這個好像很容易理解,因為腫瘤細胞都被殺死了,腫瘤就消失了。但其實不是這樣的,我們這個方法誘導焦亡的效率其實沒有那么高。體外培養的細胞只有到,小鼠里面只有。所以只有極少部分腫瘤細胞發生焦亡了,那為什么整個腫瘤沒有了呢?我們在一種特殊的小鼠中進行同樣的實驗。這個小鼠沒有細胞(獲得性免疫系統最重要的殺傷性細胞),可以看到原本腫瘤治療之后腫瘤可以消失,現在腫瘤完全不能消失。所以說少部分細胞發生焦亡后,導致炎癥,然后活化獲得性免疫,使得我們機體產生細胞抗腫瘤免疫反應,F在腫瘤免疫非;,去年的時候和教授因為腫瘤免疫的工作得了諾貝爾獎。因為他們發現了的免疫治療,是在人類史上第一次實現了癌癥的治愈。但是這個方法問題在于只有到的病人有效,絕大部分病人對藥物并沒有響應。我們的實驗發現是什么呢?剛才腫瘤治療的實驗是做了三輪小分子藥物的注射,如果只做一輪的治療是沒有效果的。如果我們只做的治療也是不行的,因為小鼠的乳腺癌對于的治療是沒有效果的。但是當兩種治療合在一起的時候,效果就很明顯。所以焦亡治療與腫瘤治療有一個協同作用。在我們行內就叫作把“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”,有炎癥反應,那么細胞介導的免疫反應就能發生。謝謝大家!青少年對話劉勇軍:生命非常奇妙,生死息息相關,邵峰教授剛才給我們講了非常精彩的講座,他揭示了細胞死亡對于我們人體免疫抵抗和腫瘤是非常重要的機制,他的發現給我們打開了一個新的天地。在我們頒發大獎給邵峰教授之前,他與我們青少年有一個對話。我們征集了一些對話,有幾位青少年代表在現場,下面請我們的青少年學生和邵峰進行對話。學生:老師您好!通過您的介紹,我們知道您研究的是病原菌方面的疾病的治療和預防,您的成果是否可以應用到生活中,減輕人們病原菌引起的疾病的發生和減緩癥狀?邵峰:這就涉及到基礎科學研究、醫學研究和疾病治療之間的關系,我們的研究發現這些疾病的機制,發現可能潛在的新的藥物靶點。而下游還有很大的產業界,把我們的研究發現轉換成產品、轉換成藥物,我們在上游給他們提供實驗依據。比如說我們發現的M在小鼠模型里潛在的作用,那么生物技術公司和藥物研發公司可以基于這些知識、基于這些科學發現,去研發小分子的藥物或者是抗體藥物。這樣幫助我們治療這些疾病,所以下游還有很長的路要走。學生:我是北京大學的學生,您當初選擇生命科學作為自己研究方向的初心是什么?邵峰:我本科是學化學的,我們北大那個系本來培養的人是為了造原子彈的。等到我上大學的時候,那個系造原子彈的人已經沒有出路了,我只能改行學生物。剛才是開玩笑,其實不是因為這樣。我認為我們的科學技術研究還是希望能夠對社會、對健康有所幫助,這是我自己這么年一直在努力的,就是從非;A的生物學研究逐漸走向醫學的研究。我一點點從生物物理、生物化學轉到感染與免疫,甚至到現在的腫瘤研究。我的理念是希望通過我的努力,能夠對人類的健康有所貢獻。注:本文根據演講內容整理而成,以視頻內容為準。來源未來論壇

日期:來源:化學加網作者:化學加網核心提示:我是未來科學大獎生命科學委員會委員劉勇軍,我今天非常榮幸來組織年未來科學大獎生命科學獎獲獎者邵峰教授的獲獎報告,今天還有機會來組織邵峰教授和我們青少年的一個對話,這個對話是我們未來科學大獎論壇非常重要…月日,未來科學大獎獲獎者邵峰報告會成功舉辦。未來科學大獎科學委員會委員、賽諾菲集團全球研究部總裁劉勇軍擔任本場報告會的主持,F場邵峰教授更與青少年們面對面對話,用專業的科學知識和專注的科學精神為他們照亮未來的科學前進之路。演講場次:..獲獎者報告+青少年對話演講嘉賓:邵峰,北京生命科學研究所學術副所長、資深研究員,中國科學院院士,未來科學大獎生命科學獎獲得者演講主題:細胞焦亡、膿毒癥和癌癥治療點擊觀看未來科學大獎獲獎者邵峰報告+青少年對話視頻劉勇軍:大家好!我是未來科學大獎生命科學委員會委員劉勇軍,我今天非常榮幸來組織年未來科學大獎生命科學獎獲獎者邵峰教授的獲獎報告,今天還有機會來組織邵峰教授和我們青少年的一個對話,這個對話是我們未來科學大獎論壇非常重要的一個節目。未來科學大獎科學委員會委員、賽諾菲集團全球研究部總裁劉勇軍擔任主持人生命和死亡是兩個非常非常相關的現象,沒有生命就沒有死亡,死亡對于生命也非常重要,有一種死亡是細胞凋亡,沒有細胞凋亡,一個受精卵不可能變成一個人體,邵峰教授要跟您講的是另外一種細胞死亡細胞焦亡。它是人體天然免疫系統對于細菌感染的一個防御,是一個非常重要的防御系統。細菌在感染我們人體的時候進入了細胞內,細菌釋放了一種因子叫“”,邵峰教授第一次揭示了在細胞質中游離的受體是炎性,這些被激活以后,切割我們人體內M蛋白,M蛋白被切割以后會在細胞膜上打孔,這樣的話細胞就死亡了。沒有這個我們的免疫系統就不會發出細菌來了的警告。這個發現對于我們醫學上發明疫苗,發明抗細菌的藥物,同時對于今后腫瘤治療的發明創作,都提供了非常非常重要的想法和途徑。下面,我們大家以熱烈的掌聲來歡迎邵峰教授給我們作講演。邵峰:大家上午好,下面我來分享一下我自己這方面的研究工作,我的報告題目叫細胞焦亡,膿毒癥和癌癥治療之間潛在的關系。我的演講分為四個部分。首先介紹關于免疫反應的背景,我們做生命科學的人每天都在看著細胞,細胞是人體生命活動的最小單元,不同的細胞可以完成不同的工作,比如我們的肺里有上皮細胞,可以交換氣體;我們有免疫細胞,可以監控外來病原的入侵。一個細胞簡單來說分為細胞膜、細胞質,還有遺傳物質,就是俗稱說的。上的一段基因可以編碼一個蛋白質。我要介紹一個特別的概念,依據信息產生蛋白質的過程,就叫蛋白質的表達,這些蛋白質最后具有了各種各樣的結構和功能,這個過程就叫蛋白質的表達,必須要記住這個概念。蛋白質是生命活動的執行者,我們生命活動都由蛋白質完成,基因組約含有個基因片段,編碼了不同的蛋白質。由于這些蛋白質發揮著不同的功能,才能有我們現在這樣美好的生活。對于一個細胞來說,表達蛋白質的數量和種類決定了這個細胞的功能。對每個細胞來說不是個基因都會變成對應的蛋白質,其中只有一部分會被表達變成蛋白質。在天然免疫細胞里面,最核心的就是受體分子,這類蛋白質像天安門廣場上的哨兵,不停地看是否有外來物來了。所以找到這些受體分子是天然免疫研究的關鍵問題。年的時候有三位科學家因天然免疫系統的研究得到了諾貝爾獎,其中法國的和美國的科學家和發現了第一個天然免疫系統的受體,叫樣受體,下面我還會講。第三位科學家是洛克菲勒大學的教授,他發現了一類天然免疫的細胞,樹突狀細胞,跟巨噬細胞有點像。他是諾貝爾獎史上唯一一個去世了還得獎的科學家,因為發獎的前兩天他突然病故了。樣受體最重要的一個特征是什么?就是它們都定位在細胞膜上面來監測病原的存在,這個很重要,它們被活化之后,下游的結果都是一樣的—炎癥基因、細胞因子的表達。這個事情以前是有線索的,下面我要給大家展示的一個非常簡單的實驗過程,用一些細菌去感染我們的巨噬細胞,比如像痢疾桿菌,傷寒沙門氏菌,還有在北京最近出現的鼠疫菌等等,這些細菌可以進入到細胞質里面去。我們在感染的時候加上一些的染料,這個染料本身不能進入活細胞,因為有細胞膜來維持細胞的致密性。但如果細胞膜發生損傷,這個染料就可以進去了,細胞就會變紅。我們可以看到在細菌感染之后會發生這樣的現象,細胞都變紅了,而且細胞核里面甚至已經紅得發亮了。這說明被這些胞內細菌感染了的巨噬細胞發生了一個裂解性死亡,而且是非?焖俚牧呀庑运劳,這就是我要跟大家分享的細胞焦亡。這個現象不僅在這幾種細菌里面會出現,而是在很多細菌感染時都可以觀察到。有意思的是,在科學史上我們曾經對這個事情有兩個誤解,這個現象早在年左右就被發現,因為這個細胞死亡的過程依賴于,所以我們就誤認為它是細胞凋亡。另外一個誤解就是,我們認為這是細菌毒力作用的體現,所以誤解為是細菌想殺死我們,是細菌進攻我們的方式。其實不是,它實際上是我們的一個免疫防御反應。為什么這個過程需要,大家就認為是細胞凋亡呢?是一類家族的蛋白,在人的細胞中有十好幾個,可以簡單理解為它就是一把剪刀,這把剪刀平時是閉合的,上游有信號來了之后,這把剪刀被活化,就可以剪別人。十幾個家族成員對剪切的對象具有相對的選擇性。最早發現的是麻省理工的教授.在年獲得諾貝爾獎的工作。他發現了第個家族成員,在發育當中起非常重要的作用。比如說在我們胚胎剛形成的時候,起初的手指是相連的,那中間的這些細胞就要被清除掉。再比如一個蝌蚪變成青蛙,蝌蚪的尾巴也要被清除掉,這一個個清除過程是通過細胞凋亡來實現的,所以凋亡介導了動物的正常發育。后來在科學界,大家想當然以為所有的都跟細胞凋亡相關,包括我剛才給大家展示的那個實驗。我們用這個視頻可以比較一下凋亡和焦亡的差別,左邊的細胞是發生凋亡,細胞皺縮、細胞膜維持致密性,這是非常重要的特征。凋亡的細胞雖然變成了小泡,但細胞膜是完整的,不會泄露東西出來,它會迅速的被巨噬細胞清除掉。所以凋亡是一種“干凈”的死亡,不會誘導炎癥免疫反應,更多的是發育過程的生理反應。右面是細胞發生焦亡,會看到這個細胞是在脹大、吹泡,就像小孩兒吹泡泡一樣,最后細胞膜破裂,細胞里面的東西釋放出來,形成強烈的“異我”的信號,產生了劇烈的炎癥反應。那么問題是這個過程是怎么樣發生的?我們實驗室在這個方面展開研究。對于革蘭氏陰性細菌來說最多的、最重要的一個分子就是。我的研究生石建金發現進入到細胞質里面之后,會跟(在小鼠里面是,在人里面是、)有一個直接的物理性的相互作用,它們結合之后這把剪刀就打開了,最終導致焦亡的發生。這個工作是我們在年發表的,也是得這個獎的一部分工作。前幾年的時候我們利用了最新的基因編輯技術,幫助我們回答這個問題。我們使用巨噬細胞,通過隨機的基因編輯,產生了一個一個單基因剔除的細胞,混在一起,然后誘導這些細胞發生焦亡,那么沒有死的細胞就會活下來,我們把活下來的細胞收集起來去測序,就會知道什么樣的基因被編輯之后,或者說被剔除之后焦亡就不會發生了。當時石建金同學做了通路的篩選,另外一位研究生趙越同學做了這個通路的篩選,兩個獨立的大規模的篩選,都找到了同一個基因,就是今天的明星分子——,很拗口的一個名字。他們兩位同學做了兩個獨立的篩選,但都篩選到了這個基因。后來因為這個工作,他們走到了一起,最后組成了一個家庭,現在已經有了兩個孩子。所以做科學也是很有價值的一件事情,還可以找到另外一半,形成一個完美的家庭,同時還可以在《自然》雜志上發表文章。M蛋白對于與誘導細胞焦亡是至關重要的,就像開關一樣,有它就可以發生焦亡,沒有它就不能發生焦亡。它的工作機制是什么呢?它會被這些剪刀從中間剪開,我們可以看到藍色的這部分就會發生一些變化,我們叫構象變化。當它接觸到細胞膜之后,會在膜上聚集打孔?椎谰褪怯伤鼈冞@樣聚集成的小洞形成的。這是哈佛大學吳皓教授解析的一個原子水平的的結構,每個由個單體分子手拉手一起插到細胞膜上面去?梢韵胂,當細胞膜上有很多洞之后,這個細胞膜變得千瘡百孔,細胞的滲透壓就會發生變化,細胞外的水就會進去,這就是為什么焦亡的細胞總會脹大的原因,最后細胞被脹破。我們在細胞里可以看到這樣的過程,給M蛋白加上一個綠色的熒光,就可以追蹤它到底在細胞里去哪兒了?梢钥吹剿鼜募毎|里逐漸轉位到細胞膜上,并且越來越亮,當細胞膜上積累足夠多的打孔的蛋白,這個細胞就吹泡,因為滲透壓發生了變化。那么這個孔道能干什么呢?在發生焦亡早期的時候可以讓炎癥因子釋放出去,因為孔道內徑很大,足夠讓這些炎癥因子釋放出去。而后期的時候由于孔道太多了,這個細胞就會裂掉,很容易理解,細胞裂掉之后會產生很強的炎癥反應,這個焦亡過程是我們天然免疫的第一道防御反應,是保護性的。當我們遇到感染時,適度地啟動焦亡,就可以控制病原的存在。但是炎癥永遠都是一把雙刃劍,就像發燒一樣,低程度的發燒是為了控制感染,但如果持續發燒度以上,對自己來說就是一個傷害。失去控制之后的焦亡就跟許多炎癥性疾病相關。我們先來看它在雙刃劍中好的一面,比如說我們在小鼠里面感染一個細菌,紫色桿菌,選擇這個細菌是因為它是紫色的(非常好看),感染也可以致病。當給小鼠感染個細菌的時候,正常的小鼠可以通過焦亡把細菌消除掉,控制這個感染的過程?墒窃谛∈笾邪训氖荏w或者下游的剔除后,會看到這個小鼠很快就會死掉,它的存活率大大下降。原因是因為失去了這樣一個免疫保護,這些細菌就在小鼠體內大量的增值,可以看到非剔除的小鼠的肝很正常,因為細菌被清除了。而剔除的小鼠里面,肝里面有大量的細菌,可以看到很多這樣的白斑點,這是因為細菌大量的復制導致了壞死。雙刃劍的另一面就是,當感染過度的時候,會導致膿毒癥,或者叫敗血癥。正常情況下,這些細菌是在腸道或肺里面,這是一個局部感染。但如果這些細菌進入循環系統、進入了血液,就會發生全身性的焦亡。比方說我們一個村子有戶,如果只有一戶人家有壞人來了,這戶人家決定把自己的房子點著了,告訴全村的人有問題,全村的人可以過來幫忙。對于全村來說這是一個好事,因為其他的人家都安全了。但是如果全村戶房子都點著了,這個村子就不存在了,所以膿毒癥、敗血癥就有這么一個意思。它是非常嚴重的疾病,每年有萬的發病者,每天有人的死亡,死亡人數超過很多癌癥的總和。特別是里面,很多病人都因為這個敗血癥死亡,死亡率是。目前沒有任何有效的藥物。我們在小鼠里面可以模擬這個事情,在小鼠內注射大量的內毒素,正常的小鼠一天就死了,它的體溫會下降,發生休克,存活率大大下降。但是如果把這兩個基因(的受體和)剔除掉,使小鼠沒有這個通路,不能發生焦亡,那么這個小鼠就可以活下來。所以,全身性的焦亡是導致膿毒癥、敗血癥的關鍵機制。巨噬細胞在這個過程中可以通過焦亡釋放凝血因子,凝血之后,很多器官就會發生功能的喪失,F在工業界就在開發以這個蛋白作為藥物的靶點來治療這個治病。剛才講的是M,它是一個家族中的一個分子,它還有兄弟姐妹,在我們的研究之前沒有人知道這個家族的分子是干什么的。有的成員與疾病有很大關聯。比如M與哮喘和腸炎有密切關系;而M突變可以導致小孩兒、歲的時候就漸漸聽不見了,失去了聽力,我們現在也大概知道為什么這個基因的突變會導致耳聾。這個家族蛋白的結構是相似的,功能也是相似的,它們之間的差別是什么?我們可以把這個家族蛋白理解成一個個小炸彈,平時這個炸彈是沒有被點燃的。不同的家族成員,不同的炸彈,會被不同的方式點燃,它們的激活方式是不一樣的。這個家族的蛋白其實在進化上也非常有意思,最遠可以追溯到的生物叫“絲盤蟲”,它屬于扁盤動物門,是最簡單的多細胞生物。包括珊瑚和水螅等等,它們都有這樣的分子。我們也在跟別人研究合作,想看看珊瑚的白化是不是跟焦亡有關系。所以我們認為焦亡是廣泛存在的,因為有很多這種小炸彈在各種細胞里面,而焦亡的核心就是這個家族的打孔活性。我們實驗室的王玉鵬同學有一個關于M的意外發現。我們知道傳統癌癥治療用化療藥物,以前的研究知道化療藥物會通過誘導細胞凋亡。在正常情況下,如果我們對癌癥細胞,比如宮頸癌細胞,用這些化療藥物處理,會看到這個細胞確實會發生所謂的凋亡,形成一串葡萄一樣,F在看到的這個現象是由幾萬篇文獻建立的知識。但如果把宮頸癌的細胞人為的表達M這個蛋白質,我們做同樣的化療藥物的處理,會看到這個細胞跟左邊圖中的細胞不一樣了,不再發生這種“干凈”的凋亡性的死亡,而會吹泡、脹破。如果我們強迫宮頸癌細胞表達M,那么化療藥物處理的細胞就會由過去的凋亡轉化為焦亡。這就像春節回家打麻將的時候,等著要胡,但是你的上家先胡了,你就被截胡了。因為焦亡的過程來得更快,一旦被活化了,這把剪刀就可以切割M,原本的凋亡過程就讓焦亡截糊了。我們發現絕大部分癌細胞不表達M,只有的癌細胞還表達這個基因。導致我們用化療藥物處理癌細胞的時候,大部分癌細胞會發生凋亡,一種不產生炎癥的“干凈”的死亡。但我們機體里還有很多正常細胞,它們中有一部分是有M的,M的存在會讓這些正常細胞在化療過程中發生焦亡,導致大量的炎性損傷。我們就猜想是不是因為這些化療藥物通過焦亡的方式殺死了很多正常死亡,才產生毒副作用。以前認為這些藥物的毒副作用是因為它們不能區分正常細胞和癌細胞,這個觀點是不完全對的。我們在小鼠里面驗證了這個假說,我們用一個化療藥物去處理小鼠。在野生型小鼠里面,小腸里面有大量的炎性損傷,小腸絨毛的正常結構被破壞了,有炎性細胞的浸潤。但是對于剔除M的小鼠,小腸就會有很明顯保護的作用;煹牟∪梭w重下降,我們在小鼠中也可以看到體重的下降,但M剔除小鼠的體重下降就有明顯的緩解。癌細胞為什么要把這個小炸彈扔掉呢?下面我用兩三分鐘的時間再回答這樣的一個問題,我們和北大的劉志博教授合作。他做了一個化學連接分子,同時又做了另外一個小分子,可以把化學連接分子打開。這個化學連接分子就像一把鎖,可以把我們的蛋白鎖在一個納米顆粒上面。同時有把鑰匙,這把鑰匙可以把鎖打開,打開之后這個蛋白就可以去打孔,細胞就會發生焦亡。在成像中,類似于成像,我們可以看到這兩個東西交叉存在于小鼠的腫瘤部位。我們在小鼠建立了一個乳腺癌的模型。在乳腺癌發生之后,給小鼠注射藥物(一把鑰匙和一把鎖),誘導焦亡。我們會看到如果這兩個東西都存在的時候,腫瘤細胞會發生焦亡,腫瘤就會消失了。如果不治療的話,腫瘤會長得很大。對照實驗是只有這把鎖,或者只有這把鑰匙也是不行的。我們這個實驗說明什么?如果人為的讓腫瘤發生焦亡,腫瘤就沒有了。這個好像很容易理解,因為腫瘤細胞都被殺死了,腫瘤就消失了。但其實不是這樣的,我們這個方法誘導焦亡的效率其實沒有那么高。體外培養的細胞只有到,小鼠里面只有。所以只有極少部分腫瘤細胞發生焦亡了,那為什么整個腫瘤沒有了呢?我們在一種特殊的小鼠中進行同樣的實驗。這個小鼠沒有細胞(獲得性免疫系統最重要的殺傷性細胞),可以看到原本腫瘤治療之后腫瘤可以消失,現在腫瘤完全不能消失。所以說少部分細胞發生焦亡后,導致炎癥,然后活化獲得性免疫,使得我們機體產生細胞抗腫瘤免疫反應,F在腫瘤免疫非;,去年的時候和教授因為腫瘤免疫的工作得了諾貝爾獎。因為他們發現了的免疫治療,是在人類史上第一次實現了癌癥的治愈。但是這個方法問題在于只有到的病人有效,絕大部分病人對藥物并沒有響應。我們的實驗發現是什么呢?剛才腫瘤治療的實驗是做了三輪小分子藥物的注射,如果只做一輪的治療是沒有效果的。如果我們只做的治療也是不行的,因為小鼠的乳腺癌對于的治療是沒有效果的。但是當兩種治療合在一起的時候,效果就很明顯。所以焦亡治療與腫瘤治療有一個協同作用。在我們行內就叫作把“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”,有炎癥反應,那么細胞介導的免疫反應就能發生。謝謝大家!青少年對話劉勇軍:生命非常奇妙,生死息息相關,邵峰教授剛才給我們講了非常精彩的講座,他揭示了細胞死亡對于我們人體免疫抵抗和腫瘤是非常重要的機制,他的發現給我們打開了一個新的天地。在我們頒發大獎給邵峰教授之前,他與我們青少年有一個對話。我們征集了一些對話,有幾位青少年代表在現場,下面請我們的青少年學生和邵峰進行對話。學生:老師您好!通過您的介紹,我們知道您研究的是病原菌方面的疾病的治療和預防,您的成果是否可以應用到生活中,減輕人們病原菌引起的疾病的發生和減緩癥狀?邵峰:這就涉及到基礎科學研究、醫學研究和疾病治療之間的關系,我們的研究發現這些疾病的機制,發現可能潛在的新的藥物靶點。而下游還有很大的產業界,把我們的研究發現轉換成產品、轉換成藥物,我們在上游給他們提供實驗依據。比如說我們發現的M在小鼠模型里潛在的作用,那么生物技術公司和藥物研發公司可以基于這些知識、基于這些科學發現,去研發小分子的藥物或者是抗體藥物。這樣幫助我們治療這些疾病,所以下游還有很長的路要走。學生:我是北京大學的學生,您當初選擇生命科學作為自己研究方向的初心是什么?邵峰:我本科是學化學的,我們北大那個系本來培養的人是為了造原子彈的。等到我上大學的時候,那個系造原子彈的人已經沒有出路了,我只能改行學生物。剛才是開玩笑,其實不是因為這樣。我認為我們的科學技術研究還是希望能夠對社會、對健康有所幫助,這是我自己這么年一直在努力的,就是從非;A的生物學研究逐漸走向醫學的研究。我一點點從生物物理、生物化學轉到感染與免疫,甚至到現在的腫瘤研究。我的理念是希望通過我的努力,能夠對人類的健康有所貢獻。注:本文根據演講內容整理而成,以視頻內容為準。來源未來論壇

日期:來源:化學加網作者:化學加網核心提示:我是未來科學大獎生命科學委員會委員劉勇軍,我今天非常榮幸來組織年未來科學大獎生命科學獎獲獎者邵峰教授的獲獎報告,今天還有機會來組織邵峰教授和我們青少年的一個對話,這個對話是我們未來科學大獎論壇非常重要…月日,未來科學大獎獲獎者邵峰報告會成功舉辦。未來科學大獎科學委員會委員、賽諾菲集團全球研究部總裁劉勇軍擔任本場報告會的主持,F場邵峰教授更與青少年們面對面對話,用專業的科學知識和專注的科學精神為他們照亮未來的科學前進之路。演講場次:..獲獎者報告+青少年對話演講嘉賓:邵峰,北京生命科學研究所學術副所長、資深研究員,中國科學院院士,未來科學大獎生命科學獎獲得者演講主題:細胞焦亡、膿毒癥和癌癥治療點擊觀看未來科學大獎獲獎者邵峰報告+青少年對話視頻劉勇軍:大家好!我是未來科學大獎生命科學委員會委員劉勇軍,我今天非常榮幸來組織年未來科學大獎生命科學獎獲獎者邵峰教授的獲獎報告,今天還有機會來組織邵峰教授和我們青少年的一個對話,這個對話是我們未來科學大獎論壇非常重要的一個節目。未來科學大獎科學委員會委員、賽諾菲集團全球研究部總裁劉勇軍擔任主持人生命和死亡是兩個非常非常相關的現象,沒有生命就沒有死亡,死亡對于生命也非常重要,有一種死亡是細胞凋亡,沒有細胞凋亡,一個受精卵不可能變成一個人體,邵峰教授要跟您講的是另外一種細胞死亡細胞焦亡。它是人體天然免疫系統對于細菌感染的一個防御,是一個非常重要的防御系統。細菌在感染我們人體的時候進入了細胞內,細菌釋放了一種因子叫“”,邵峰教授第一次揭示了在細胞質中游離的受體是炎性,這些被激活以后,切割我們人體內M蛋白,M蛋白被切割以后會在細胞膜上打孔,這樣的話細胞就死亡了。沒有這個我們的免疫系統就不會發出細菌來了的警告。這個發現對于我們醫學上發明疫苗,發明抗細菌的藥物,同時對于今后腫瘤治療的發明創作,都提供了非常非常重要的想法和途徑。下面,我們大家以熱烈的掌聲來歡迎邵峰教授給我們作講演。邵峰:大家上午好,下面我來分享一下我自己這方面的研究工作,我的報告題目叫細胞焦亡,膿毒癥和癌癥治療之間潛在的關系。我的演講分為四個部分。首先介紹關于免疫反應的背景,我們做生命科學的人每天都在看著細胞,細胞是人體生命活動的最小單元,不同的細胞可以完成不同的工作,比如我們的肺里有上皮細胞,可以交換氣體;我們有免疫細胞,可以監控外來病原的入侵。一個細胞簡單來說分為細胞膜、細胞質,還有遺傳物質,就是俗稱說的。上的一段基因可以編碼一個蛋白質。我要介紹一個特別的概念,依據信息產生蛋白質的過程,就叫蛋白質的表達,這些蛋白質最后具有了各種各樣的結構和功能,這個過程就叫蛋白質的表達,必須要記住這個概念。蛋白質是生命活動的執行者,我們生命活動都由蛋白質完成,基因組約含有個基因片段,編碼了不同的蛋白質。由于這些蛋白質發揮著不同的功能,才能有我們現在這樣美好的生活。對于一個細胞來說,表達蛋白質的數量和種類決定了這個細胞的功能。對每個細胞來說不是個基因都會變成對應的蛋白質,其中只有一部分會被表達變成蛋白質。在天然免疫細胞里面,最核心的就是受體分子,這類蛋白質像天安門廣場上的哨兵,不停地看是否有外來物來了。所以找到這些受體分子是天然免疫研究的關鍵問題。年的時候有三位科學家因天然免疫系統的研究得到了諾貝爾獎,其中法國的和美國的科學家和發現了第一個天然免疫系統的受體,叫樣受體,下面我還會講。第三位科學家是洛克菲勒大學的教授,他發現了一類天然免疫的細胞,樹突狀細胞,跟巨噬細胞有點像。他是諾貝爾獎史上唯一一個去世了還得獎的科學家,因為發獎的前兩天他突然病故了。樣受體最重要的一個特征是什么?就是它們都定位在細胞膜上面來監測病原的存在,這個很重要,它們被活化之后,下游的結果都是一樣的—炎癥基因、細胞因子的表達。這個事情以前是有線索的,下面我要給大家展示的一個非常簡單的實驗過程,用一些細菌去感染我們的巨噬細胞,比如像痢疾桿菌,傷寒沙門氏菌,還有在北京最近出現的鼠疫菌等等,這些細菌可以進入到細胞質里面去。我們在感染的時候加上一些的染料,這個染料本身不能進入活細胞,因為有細胞膜來維持細胞的致密性。但如果細胞膜發生損傷,這個染料就可以進去了,細胞就會變紅。我們可以看到在細菌感染之后會發生這樣的現象,細胞都變紅了,而且細胞核里面甚至已經紅得發亮了。這說明被這些胞內細菌感染了的巨噬細胞發生了一個裂解性死亡,而且是非?焖俚牧呀庑运劳,這就是我要跟大家分享的細胞焦亡。這個現象不僅在這幾種細菌里面會出現,而是在很多細菌感染時都可以觀察到。有意思的是,在科學史上我們曾經對這個事情有兩個誤解,這個現象早在年左右就被發現,因為這個細胞死亡的過程依賴于,所以我們就誤認為它是細胞凋亡。另外一個誤解就是,我們認為這是細菌毒力作用的體現,所以誤解為是細菌想殺死我們,是細菌進攻我們的方式。其實不是,它實際上是我們的一個免疫防御反應。為什么這個過程需要,大家就認為是細胞凋亡呢?是一類家族的蛋白,在人的細胞中有十好幾個,可以簡單理解為它就是一把剪刀,這把剪刀平時是閉合的,上游有信號來了之后,這把剪刀被活化,就可以剪別人。十幾個家族成員對剪切的對象具有相對的選擇性。最早發現的是麻省理工的教授.在年獲得諾貝爾獎的工作。他發現了第個家族成員,在發育當中起非常重要的作用。比如說在我們胚胎剛形成的時候,起初的手指是相連的,那中間的這些細胞就要被清除掉。再比如一個蝌蚪變成青蛙,蝌蚪的尾巴也要被清除掉,這一個個清除過程是通過細胞凋亡來實現的,所以凋亡介導了動物的正常發育。后來在科學界,大家想當然以為所有的都跟細胞凋亡相關,包括我剛才給大家展示的那個實驗。我們用這個視頻可以比較一下凋亡和焦亡的差別,左邊的細胞是發生凋亡,細胞皺縮、細胞膜維持致密性,這是非常重要的特征。凋亡的細胞雖然變成了小泡,但細胞膜是完整的,不會泄露東西出來,它會迅速的被巨噬細胞清除掉。所以凋亡是一種“干凈”的死亡,不會誘導炎癥免疫反應,更多的是發育過程的生理反應。右面是細胞發生焦亡,會看到這個細胞是在脹大、吹泡,就像小孩兒吹泡泡一樣,最后細胞膜破裂,細胞里面的東西釋放出來,形成強烈的“異我”的信號,產生了劇烈的炎癥反應。那么問題是這個過程是怎么樣發生的?我們實驗室在這個方面展開研究。對于革蘭氏陰性細菌來說最多的、最重要的一個分子就是。我的研究生石建金發現進入到細胞質里面之后,會跟(在小鼠里面是,在人里面是、)有一個直接的物理性的相互作用,它們結合之后這把剪刀就打開了,最終導致焦亡的發生。這個工作是我們在年發表的,也是得這個獎的一部分工作。前幾年的時候我們利用了最新的基因編輯技術,幫助我們回答這個問題。我們使用巨噬細胞,通過隨機的基因編輯,產生了一個一個單基因剔除的細胞,混在一起,然后誘導這些細胞發生焦亡,那么沒有死的細胞就會活下來,我們把活下來的細胞收集起來去測序,就會知道什么樣的基因被編輯之后,或者說被剔除之后焦亡就不會發生了。當時石建金同學做了通路的篩選,另外一位研究生趙越同學做了這個通路的篩選,兩個獨立的大規模的篩選,都找到了同一個基因,就是今天的明星分子——,很拗口的一個名字。他們兩位同學做了兩個獨立的篩選,但都篩選到了這個基因。后來因為這個工作,他們走到了一起,最后組成了一個家庭,現在已經有了兩個孩子。所以做科學也是很有價值的一件事情,還可以找到另外一半,形成一個完美的家庭,同時還可以在《自然》雜志上發表文章。M蛋白對于與誘導細胞焦亡是至關重要的,就像開關一樣,有它就可以發生焦亡,沒有它就不能發生焦亡。它的工作機制是什么呢?它會被這些剪刀從中間剪開,我們可以看到藍色的這部分就會發生一些變化,我們叫構象變化。當它接觸到細胞膜之后,會在膜上聚集打孔?椎谰褪怯伤鼈冞@樣聚集成的小洞形成的。這是哈佛大學吳皓教授解析的一個原子水平的的結構,每個由個單體分子手拉手一起插到細胞膜上面去?梢韵胂,當細胞膜上有很多洞之后,這個細胞膜變得千瘡百孔,細胞的滲透壓就會發生變化,細胞外的水就會進去,這就是為什么焦亡的細胞總會脹大的原因,最后細胞被脹破。我們在細胞里可以看到這樣的過程,給M蛋白加上一個綠色的熒光,就可以追蹤它到底在細胞里去哪兒了?梢钥吹剿鼜募毎|里逐漸轉位到細胞膜上,并且越來越亮,當細胞膜上積累足夠多的打孔的蛋白,這個細胞就吹泡,因為滲透壓發生了變化。那么這個孔道能干什么呢?在發生焦亡早期的時候可以讓炎癥因子釋放出去,因為孔道內徑很大,足夠讓這些炎癥因子釋放出去。而后期的時候由于孔道太多了,這個細胞就會裂掉,很容易理解,細胞裂掉之后會產生很強的炎癥反應,這個焦亡過程是我們天然免疫的第一道防御反應,是保護性的。當我們遇到感染時,適度地啟動焦亡,就可以控制病原的存在。但是炎癥永遠都是一把雙刃劍,就像發燒一樣,低程度的發燒是為了控制感染,但如果持續發燒度以上,對自己來說就是一個傷害。失去控制之后的焦亡就跟許多炎癥性疾病相關。我們先來看它在雙刃劍中好的一面,比如說我們在小鼠里面感染一個細菌,紫色桿菌,選擇這個細菌是因為它是紫色的(非常好看),感染也可以致病。當給小鼠感染個細菌的時候,正常的小鼠可以通過焦亡把細菌消除掉,控制這個感染的過程?墒窃谛∈笾邪训氖荏w或者下游的剔除后,會看到這個小鼠很快就會死掉,它的存活率大大下降。原因是因為失去了這樣一個免疫保護,這些細菌就在小鼠體內大量的增值,可以看到非剔除的小鼠的肝很正常,因為細菌被清除了。而剔除的小鼠里面,肝里面有大量的細菌,可以看到很多這樣的白斑點,這是因為細菌大量的復制導致了壞死。雙刃劍的另一面就是,當感染過度的時候,會導致膿毒癥,或者叫敗血癥。正常情況下,這些細菌是在腸道或肺里面,這是一個局部感染。但如果這些細菌進入循環系統、進入了血液,就會發生全身性的焦亡。比方說我們一個村子有戶,如果只有一戶人家有壞人來了,這戶人家決定把自己的房子點著了,告訴全村的人有問題,全村的人可以過來幫忙。對于全村來說這是一個好事,因為其他的人家都安全了。但是如果全村戶房子都點著了,這個村子就不存在了,所以膿毒癥、敗血癥就有這么一個意思。它是非常嚴重的疾病,每年有萬的發病者,每天有人的死亡,死亡人數超過很多癌癥的總和。特別是里面,很多病人都因為這個敗血癥死亡,死亡率是。目前沒有任何有效的藥物。我們在小鼠里面可以模擬這個事情,在小鼠內注射大量的內毒素,正常的小鼠一天就死了,它的體溫會下降,發生休克,存活率大大下降。但是如果把這兩個基因(的受體和)剔除掉,使小鼠沒有這個通路,不能發生焦亡,那么這個小鼠就可以活下來。所以,全身性的焦亡是導致膿毒癥、敗血癥的關鍵機制。巨噬細胞在這個過程中可以通過焦亡釋放凝血因子,凝血之后,很多器官就會發生功能的喪失,F在工業界就在開發以這個蛋白作為藥物的靶點來治療這個治病。剛才講的是M,它是一個家族中的一個分子,它還有兄弟姐妹,在我們的研究之前沒有人知道這個家族的分子是干什么的。有的成員與疾病有很大關聯。比如M與哮喘和腸炎有密切關系;而M突變可以導致小孩兒、歲的時候就漸漸聽不見了,失去了聽力,我們現在也大概知道為什么這個基因的突變會導致耳聾。這個家族蛋白的結構是相似的,功能也是相似的,它們之間的差別是什么?我們可以把這個家族蛋白理解成一個個小炸彈,平時這個炸彈是沒有被點燃的。不同的家族成員,不同的炸彈,會被不同的方式點燃,它們的激活方式是不一樣的。這個家族的蛋白其實在進化上也非常有意思,最遠可以追溯到的生物叫“絲盤蟲”,它屬于扁盤動物門,是最簡單的多細胞生物。包括珊瑚和水螅等等,它們都有這樣的分子。我們也在跟別人研究合作,想看看珊瑚的白化是不是跟焦亡有關系。所以我們認為焦亡是廣泛存在的,因為有很多這種小炸彈在各種細胞里面,而焦亡的核心就是這個家族的打孔活性。我們實驗室的王玉鵬同學有一個關于M的意外發現。我們知道傳統癌癥治療用化療藥物,以前的研究知道化療藥物會通過誘導細胞凋亡。在正常情況下,如果我們對癌癥細胞,比如宮頸癌細胞,用這些化療藥物處理,會看到這個細胞確實會發生所謂的凋亡,形成一串葡萄一樣,F在看到的這個現象是由幾萬篇文獻建立的知識。但如果把宮頸癌的細胞人為的表達M這個蛋白質,我們做同樣的化療藥物的處理,會看到這個細胞跟左邊圖中的細胞不一樣了,不再發生這種“干凈”的凋亡性的死亡,而會吹泡、脹破。如果我們強迫宮頸癌細胞表達M,那么化療藥物處理的細胞就會由過去的凋亡轉化為焦亡。這就像春節回家打麻將的時候,等著要胡,但是你的上家先胡了,你就被截胡了。因為焦亡的過程來得更快,一旦被活化了,這把剪刀就可以切割M,原本的凋亡過程就讓焦亡截糊了。我們發現絕大部分癌細胞不表達M,只有的癌細胞還表達這個基因。導致我們用化療藥物處理癌細胞的時候,大部分癌細胞會發生凋亡,一種不產生炎癥的“干凈”的死亡。但我們機體里還有很多正常細胞,它們中有一部分是有M的,M的存在會讓這些正常細胞在化療過程中發生焦亡,導致大量的炎性損傷。我們就猜想是不是因為這些化療藥物通過焦亡的方式殺死了很多正常死亡,才產生毒副作用。以前認為這些藥物的毒副作用是因為它們不能區分正常細胞和癌細胞,這個觀點是不完全對的。我們在小鼠里面驗證了這個假說,我們用一個化療藥物去處理小鼠。在野生型小鼠里面,小腸里面有大量的炎性損傷,小腸絨毛的正常結構被破壞了,有炎性細胞的浸潤。但是對于剔除M的小鼠,小腸就會有很明顯保護的作用;煹牟∪梭w重下降,我們在小鼠中也可以看到體重的下降,但M剔除小鼠的體重下降就有明顯的緩解。癌細胞為什么要把這個小炸彈扔掉呢?下面我用兩三分鐘的時間再回答這樣的一個問題,我們和北大的劉志博教授合作。他做了一個化學連接分子,同時又做了另外一個小分子,可以把化學連接分子打開。這個化學連接分子就像一把鎖,可以把我們的蛋白鎖在一個納米顆粒上面。同時有把鑰匙,這把鑰匙可以把鎖打開,打開之后這個蛋白就可以去打孔,細胞就會發生焦亡。在成像中,類似于成像,我們可以看到這兩個東西交叉存在于小鼠的腫瘤部位。我們在小鼠建立了一個乳腺癌的模型。在乳腺癌發生之后,給小鼠注射藥物(一把鑰匙和一把鎖),誘導焦亡。我們會看到如果這兩個東西都存在的時候,腫瘤細胞會發生焦亡,腫瘤就會消失了。如果不治療的話,腫瘤會長得很大。對照實驗是只有這把鎖,或者只有這把鑰匙也是不行的。我們這個實驗說明什么?如果人為的讓腫瘤發生焦亡,腫瘤就沒有了。這個好像很容易理解,因為腫瘤細胞都被殺死了,腫瘤就消失了。但其實不是這樣的,我們這個方法誘導焦亡的效率其實沒有那么高。體外培養的細胞只有到,小鼠里面只有。所以只有極少部分腫瘤細胞發生焦亡了,那為什么整個腫瘤沒有了呢?我們在一種特殊的小鼠中進行同樣的實驗。這個小鼠沒有細胞(獲得性免疫系統最重要的殺傷性細胞),可以看到原本腫瘤治療之后腫瘤可以消失,現在腫瘤完全不能消失。所以說少部分細胞發生焦亡后,導致炎癥,然后活化獲得性免疫,使得我們機體產生細胞抗腫瘤免疫反應,F在腫瘤免疫非;,去年的時候和教授因為腫瘤免疫的工作得了諾貝爾獎。因為他們發現了的免疫治療,是在人類史上第一次實現了癌癥的治愈。但是這個方法問題在于只有到的病人有效,絕大部分病人對藥物并沒有響應。我們的實驗發現是什么呢?剛才腫瘤治療的實驗是做了三輪小分子藥物的注射,如果只做一輪的治療是沒有效果的。如果我們只做的治療也是不行的,因為小鼠的乳腺癌對于的治療是沒有效果的。但是當兩種治療合在一起的時候,效果就很明顯。所以焦亡治療與腫瘤治療有一個協同作用。在我們行內就叫作把“冷腫瘤”變成“熱腫瘤”,有炎癥反應,那么細胞介導的免疫反應就能發生。謝謝大家!青少年對話劉勇軍:生命非常奇妙,生死息息相關,邵峰教授剛才給我們講了非常精彩的講座,他揭示了細胞死亡對于我們人體免疫抵抗和腫瘤是非常重要的機制,他的發現給我們打開了一個新的天地。在我們頒發大獎給邵峰教授之前,他與我們青少年有一個對話。我們征集了一些對話,有幾位青少年代表在現場,下面請我們的青少年學生和邵峰進行對話。學生:老師您好!通過您的介紹,我們知道您研究的是病原菌方面的疾病的治療和預防,您的成果是否可以應用到生活中,減輕人們病原菌引起的疾病的發生和減緩癥狀?邵峰:這就涉及到基礎科學研究、醫學研究和疾病治療之間的關系,我們的研究發現這些疾病的機制,發現可能潛在的新的藥物靶點。而下游還有很大的產業界,把我們的研究發現轉換成產品、轉換成藥物,我們在上游給他們提供實驗依據。比如說我們發現的M在小鼠模型里潛在的作用,那么生物技術公司和藥物研發公司可以基于這些知識、基于這些科學發現,去研發小分子的藥物或者是抗體藥物。這樣幫助我們治療這些疾病,所以下游還有很長的路要走。學生:我是北京大學的學生,您當初選擇生命科學作為自己研究方向的初心是什么?邵峰:我本科是學化學的,我們北大那個系本來培養的人是為了造原子彈的。等到我上大學的時候,那個系造原子彈的人已經沒有出路了,我只能改行學生物。剛才是開玩笑,其實不是因為這樣。我認為我們的科學技術研究還是希望能夠對社會、對健康有所幫助,這是我自己這么年一直在努力的,就是從非;A的生物學研究逐漸走向醫學的研究。我一點點從生物物理、生物化學轉到感染與免疫,甚至到現在的腫瘤研究。我的理念是希望通過我的努力,能夠對人類的健康有所貢獻。注:本文根據演講內容整理而成,以視頻內容為準。來源未來論壇

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